乳がん治療薬開発を加速させる

CDXモデルの探索

同所性モデルの探索

クラウンバイオサイエンスは、多様な分子的背景を持つ、特性が十分に解明された乳がん細胞株を用いて、早期段階の薬剤評価のための再現性とコスト効率に優れた in vivo システムを提供しています。

主要な分子サブタイプと治療抵抗性プロファイルを網羅する、臨床的に重要な乳がんCDXモデルの幅広いパネルが利用可能です。HER2陽性疾患は、BT474やJIMT-1などの皮下モデルに加え、頭蓋内、脛骨内、全身転移の研究を可能にするBT474-Luc生物発光モデルによって代表されます。

トリプルネガティブ乳がんについても幅広く取り上げており、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、イリノテカン、エルロチニブに対する反応が一部のモデルで確認されています。ホルモン受容体陽性乳がんは、内分泌療法抵抗性バリアントおよびESR1遺伝子変異バリアントを含むエストロゲン依存性Luminal AおよびBモデルで表され、タモキシフェン、フルベストラント、パルボシクリブ、および併用療法に対する感受性データも示されています。

多くのモデルが標準治療および標的治療研究で評価されており、詳細な増殖カーブ、薬物反応、忍容性データが提供され、このコレクションは、新規薬剤、耐性メカニズム、およびサブタイプ固有の治療戦略の前臨床評価のための強力なトランスレーショナル プラットフォームとなっています。

アプリケーション

• 迅速なin vivoスクリーニングと候補薬剤の優先順位付け
• 薬物動態/薬力学（PK/PD）研究
• 耐性メカニズムモデリング

シンジェニックモデルの探索

免疫腫瘍学の研究では、当社の乳がんシンジェニックモデルは、完全なマウス免疫系を有するマウスから腫瘍が発生しており、免疫チェックポイント阻害剤、がんワクチン、T 細胞エンゲージャーの評価を可能にします。

臨床的に最も関連性の高い乳がんシンジェニックモデルとしては、4T1、EMT6、JCなどがあり、いずれも免疫能のあるマウスで樹立されています。4T1モデルは、肺、肝臓、脳、骨、リンパ節への自然転移を伴う、悪性度の高いトリプルネガティブマウス乳がんモデルです。その特性から、このモデルは転移の広がりに対する化合物の効果を評価するのに最適です。

中等度の免疫原性を示すEMT6モデルは、ゆっくりと増殖し、患者にみられる部分的な反応や耐性パターンを反映し、免疫療法、共刺激剤、化学療法との併用療法の試験に適しています。

JCモデルは攻撃性が低く、治療ウィンドウを長く設定できるため、腫瘍の増殖が遅い状況における化学療法や免疫療​​法の研究に有用です。4T1-Lucなどのルシフェラーゼ発現変異体は、非侵襲的な生物発光イメージングによる腫瘍の増殖と転移のモニタリングを可能にし、生理学的に適切な免疫環境における新規治療法の前臨床評価に貴重なツールを提供します。

最後に、ヒトHER2の安定発現によって作製されたEMT6のHER2陽性バリアントであるEMT6-hHER2などのキメラモデルも開発されています。同所移植されたこのモデルは、親株と同様の免疫細胞構成を維持します。このモデルは免疫療法に対する強い反応性を示し、HER2標的抗体薬物複合体であるトラスツズマブ デルクステカン（DS-8201）による用量依存的な腫瘍抑制効果を示します。このことから、免疫能正常環境におけるHER2標的療法、抗体薬物複合体、および免疫チェックポイント阻害剤の評価に特に有用です。

アプリケーション

• 正常マウスの免疫系における免疫療法の試験をサポート
• 再現性が高く、腫瘍の増殖を予測可能な迅速な試験
• 優れた費用対効果

マウスモデルの探索

ヒトに関連する免疫コンテキストでの免疫療法研究のために、当社はヒト免疫細胞で再構成されたヒト化 PDX および CDX モデルを提供しています。

浸潤性乳管癌の組織学的特徴を有するトリプルネガティブ乳がんを再現するモデルなど、複数のモデルが確立されております。これらのモデルは治療歴のある患者に由来し、元の腫瘍の分子生物学的特徴および組織病理学的特徴を維持しています。さらに、ヒト乳がん細胞株をCD34陽性ヒト化マウスに移植することに成功しています。これらの細胞株由来異種移植モデルは、大規模スクリーニングのための再現性が高く、遺伝学的に十分に特徴付けられたプラットフォームを提供します。

乳がんに関しては、CD34陽性ヒト化マウスを用いた患者由来異種移植（PDX）ヒト化乳がんモデルが、免疫システムを標的とする抗体、抗体薬物複合体、生理学的に関連する免疫状況における併用療法など、様々な分子に対する前臨床試験において特に有用です。これにより、腫瘍と免疫の相互作用、バイオマーカーの発見、患者層別化戦略の研究が可能になります。ドナー間の免疫変動を捉え、治療反応における臨床的異質性を反映できるため、予測価値はさらに高まります。

応用例

• ヒト特異的腫瘍免疫療法薬の評価
• 免疫細胞輸送および活性化研究
• 併用療法の最適化

https://www.crownbio.com/model-systems/in-vitro/organoids

https://www.crownbio.com/organoidxplore

クラウンバイオサイエンスは、Hubrecht Organoid Technology (HUB) との独占ライセンスを通じて、in vitro から in vivo へのシームレスな移行を可能にする適合した 同一患者由来のPDX-PD(X)O ペアを備えた唯一の商用乳がんオルガノイド サービスを提供しています。

オルガノイドパネルには、主要なサブタイプと治療歴を網羅した、多様で臨床的に重要な乳がんモデルが含まれています。特に、複数の病期にわたる同一患者由来のトリプルネガティブ乳がんモデルが複数含まれており、いずれも化学療法、分子標的薬、抗体薬物複合体（ADC）（サシツズマブゴビテカンなど）による前治療が施されているため、薬剤耐性とADCの有効性の研究に非常に有用です。

TNBCモデルには、脳転移由来癌および化生癌も含まれており、希少かつ悪性度の高い疾患形態の研究が可能となるほか、免疫チェックポイント阻害薬療法後に病勢進行した複数のモデルも存在します。HER2陽性およびHER2低発現の浸潤性乳管癌モデルは、HER2標的およびHER2低発現の治療法を評価するためのプラットフォームを提供します。エストロゲン非依存性に寄与するESR1 Y537S変異を含む、広範な内分泌療法による治療済みのLuminal Bモデルは、ホルモン抵抗性メカニズムの研究に最適です。

これらのオルガノイドを組み合わせることで、乳がんのサブタイプ、治療抵抗性の状況、転移の状況にわたる新しい治療法の前臨床試験のための、臨床外挿性の高い豊富なリソースが提供されます。

応用例

• ハイスループット薬物スクリーニング（OrganoidXplore）
• 併用療法試験
• バイオマーカーに基づく患者層別化

有効性試験、耐性メカニズム研究、バイオマーカー検証、PK/PD、免疫腫瘍学的評価、併用療法。

HUBライセンス取得済みの乳がんオルガノイドは、多くが同一患者由来のPDXと組み合わせられており、疾患の進行、治療抵抗性、そして化生癌などの希少サブタイプを捉えます。これらのモデルは、ハイスループットスクリーニング（OrganoidXplore）に使用できます。

シンジェニックモデル (4T1、EMT6、JC)、キメラ EMT6-hHER2、および CD34+ ヒト化 PDX/CDX 乳がんモデルなどをご用意しております。

顧客のプログラムの作用メカニズムと目的に対してモデルのサブタイプ、耐性のプロファイリング、およびバイオマーカー戦略などが適合するように、当社のサイエンティフィックチームと協力しながらモデルを決定していきます。